2022年8月26日，武汉大学医学研究院、免疫与代谢前沿科学中心、中南医院及泰康生命医学中心宋威课题组在Immunity杂志上发表题为Renal NF-κB activation impairs uric acid homeostasis to promote tumor-associated mortality independent of organ wasting（肾脏NF-κB活化通过破坏尿酸代谢来增加肿瘤相关死亡率，且不依赖于器官消耗）的研究论文。

该研究通过在果蝇肠道中过表达活化的转录因子yki^3SA(人体YAP1同源物)，诱导肠道干细胞过度增殖形成肠道恶性肿瘤，进而造成机体消耗和寿命缩短。利用该模型，研究人员发现yki^3SA肠道肿瘤可特异抑制肠道中肽聚糖识别蛋白PGRP-SC2的合成、造成机体细菌过度增殖和系统性IMD-NF-κB免疫信号的过度活化，从而导致果蝇死亡，但不影响机体能量消耗，首次表明荷瘤机体的消耗和存活率可以相互剥离。此外，他们进一步发现果蝇马氏管（Malpighian tubules，果蝇的肾小管组织）中IMD-NF-κB免疫信号活化导致尿酸（Uric acid）堆积是造成yki^3SA荷瘤果蝇死亡的关键因素。

癌症恶液质（cancer cachexia）或肿瘤诱导的宿主消耗（host wasting）是一种系统性的代谢综合症，伴随着体重降低（包括脂肪和肌肉的流失）、高血糖和高死亡率，直接导致至少20%癌症病人的死亡。因其发病机理不明，目前全球缺乏有效的治疗手段，因此癌症恶液质也被评为“人类最后的疾病”。通过小鼠和大鼠肿瘤模型，研究人员逐步发现恶性肿瘤可通过分泌蛋白，如IL-6、TNF-a、Activin A、LIF、PTHrP等，直接促进宿主消耗。然而这些研究通常在无特定病原微生物条件下完成，因此忽视了环境中微生物以及宿主免疫反应的作用。

作为进化上保守的模式生物，果蝇近年来成为研究肿瘤诱导宿主消耗的理想模型。通过在果蝇体内诱导恶性肿瘤或者移植外源肿瘤，可完整的模拟癌症恶液质的表型，如脂肪流失，肌肉和卵巢萎缩，高血糖以及高死亡率等。利用果蝇恶液质模型，研究人员鉴定了一系列肿瘤分泌蛋白，如ImpL2、Pvf1、Upd3、Gbb等，分别通过insulin、MEK、Jak/Stat和TGFb信号通路来远程破坏宿主器官代谢平衡，造成宿主消耗。与小鼠模型不同，果蝇直接与外界空气和微生物直接接触，因此在肿瘤存在的背景下，果蝇成为一个研究宿主-微生物相互作用十分理想的工具。

图1.yki^3SA荷瘤果蝇中IMD-NF-κB免疫通路和分泌蛋白ImpL2调控宿主死亡和消耗的模式图

在该研究中，研究人员首先发现yki^3SA肠道肿瘤果蝇体内细菌和真菌与对照组相比增加了500多倍，同时呈现出系统免疫的过度活化，主要是介导革兰氏阴性细菌免疫应答的IMD-NF-κB，而非Toll-NF-κB信号活化。利用抗生素处理和无菌果蝇的方法，抑制yki^3SA果蝇体内细菌增殖和系统IMD-NF-κB活化，在不影响肿瘤生长以及器官和能量消耗的情况下，延长荷瘤果蝇的寿命。通过转录组分析和遗传操作发现，yki^3SA肿瘤通过抑制肠道PGRP-SC2（在本研究中被鉴定为一种全新的具有广谱抗菌功能的分泌型酰胺酶）的合成导致肠道细菌过度增殖和系统性IMD-NF-κB活化，回复肠道PGRP-SC2表达则在不影响肠道肿瘤的前提下抑制细菌增殖和IMD-NF-κB活化、延长果蝇寿命。

研究者进一步挖掘组织特异性的IMD-NF-κB活化和死亡率的关系，通过GAL4/UAS和LexA/LexAop双基因表达系统，实现了在yki^3SA肿瘤背景下阻断不同组织器官的IMD-NF-κB信号。他们发现只有抑制yki^3SA果蝇马氏管中的IMD-NF-κB通路，而不是传统认为的肌肉、脂肪和大脑组织，可以有效缓yki^3SA荷瘤果蝇的死亡率。结合转录组学、代谢组学和单细胞测序分析，他们发现yki^3SA荷瘤果蝇的马氏管中IMD-NF-κB活化可以造成尿酸堆积、促进机体死亡；喂食别嘌呤醇（Allopurinol）抑制尿酸合成或在马氏管中特异阻断IMD-NF-κB通路可有效缓解yki^3SA荷瘤果蝇的尿酸堆积，并延长寿命。之前课题组发现一种重要的肿瘤分泌蛋白ImpL2，也可以部分通过肾脏尿酸代谢导致机体死亡（图1）。重要的是，大规模的人群队列研究也发现高血尿酸（>400 mM）是多种癌症患者死亡率的重要独立风险因子。 总之，该研究发现环境微生物、肠道细菌、肾脏IMD-NF-κB免疫反应和尿酸代谢是恶性肿瘤导致机体死亡的重要因素，且独立于目前已知的肿瘤相关的机体消耗，为深入理解肿瘤-宿主互作、实现荷瘤生存提供了新的角度。鉴于生物体在自然界中不可避免地接触外在环境，因此外界微生物、肠道菌群、肾脏免疫反应和尿酸代谢实属 “房间里的大象”（图2），会在肿瘤以及其他疾病发生发展中发挥重要的作用。

图2.外源微生物、机体免疫反应和尿酸代谢是癌症恶液质研究中“房间里的大象”

武汉大学医学研究院、免疫与代谢前沿科学中心的博士生陈羽臣为本文第一作者，宋威教授为通讯作者。宋威课题组长期从事器官交流与免疫代谢调控的研究，主要集中在分泌蛋白介导肠道/肠道肿瘤远程调控机体重要器官的免疫与代谢平衡，其成果先后发表在Immunity、Cell Metabolism、Developmental Cell、PNAS等杂志上，为糖尿病、肥胖和癌症恶液质的发病机理提出了新的假说。现因发展需要，长期诚聘博士后，有意者请将个人简历和推荐信等材料发送至：songw@whu.edu.cn。

全文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.07.022