胆固醇作为一类脂质小分子，对于哺乳动物生命活动至关重要。机体通过协调胆固醇吸收、合成和外排而维持动态平衡。高浓度胆固醇引发的心血管疾病越来越多【1,2】，降脂是预防和治疗心血管疾病的必要手段。现有的降脂药物如：他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂等虽然都能不同程度的降低血脂，但是也存在一定的副作用和局限性【3】，如：他汀和PCSK9抑制剂使血液中胆固醇进入肝脏，改变胆固醇分布，有增加肝脏负担的风险；依折麦布抑制胆固醇吸收，降脂幅度有限。由于胆固醇的环戊烷多氢菲结构，人体细胞很难高效降解胆固醇分子，如能将胆固醇外排出人体将是理想的降脂策略。

2022年8月3日，武汉大学生命科学学院、泰康生命医学中心教授宋保亮实验室在Nature发表了文章“Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion”（抑制ASGR1蛋白通过促使胆固醇外排而降低脂质水平）。该工作发现抑制ASGR1蛋白促使胆固醇外排入胆汁，进一步通过粪便排出机体，从而降低血液和肝脏脂质水平，对动脉粥样硬化和脂肪肝有明显疗效。

高浓度胆固醇引发的心血管疾病越来越多(Chen et al., 2019; Luo et al., 2020)，降脂是预防和治疗心血管疾病的必要手段。现有的降脂药物如他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂等虽然都能不同程度地降低血脂，但是也存在一定的副作用和局限性(Luo et al., 2022),如：他汀和PCSK9抑制剂使血液中胆固醇进入肝脏，改变胆固醇分布，有增加肝脏负担的风险；依折麦布抑制胆固醇吸收，降脂幅度有限。由于胆固醇的环戊烷多氢菲结构，人体细胞很难高效降解胆固醇分子，如能将胆固醇外排出人体将是理想的降脂策略。

ASGR1是上世纪70年代发现的糖蛋白受体，它主要表达在肝细胞膜上，结合血液中去唾液酸糖蛋白，将其内吞并转运至溶酶体降解。2016年，一项基于人群的全基因组关联分析显示ASGR1基因突变与低血脂相关，但是分子并不清楚(Nioi et al., 2016)。在本工作中，研究人员发现抑制ASGR1导致ABCG5和ABCG8表达增高，后者将胆固醇排入胆汁，胆固醇进一步通过粪便离开机体，从而大大降低血液和肝脏中脂质水平；研究人员还研发了ASGR1的中和抗体，该抗体可以有效促使胆固醇外排，并和他汀及依折麦布有良好的协同降脂效果(Wanget al., 2022)。

a,蛋白质免疫印迹分析显示在Asgr1敲除小鼠的肝脏中介导胆固醇外排的蛋白增加。b,Asgr1敲除小鼠的血清中胆固醇和甘油三酯水平显著降低。c,Asgr1敲除小鼠胆汁浑浊，提示胆汁中胆固醇增多。d,Asgr1敲除小鼠的肝脏脂质减少。e,减少Asgr1表达预防动脉粥样硬化斑块形成。f，ASGR1作用模式图简介。

很多疾病如心血管疾病、脂肪肝和神经退行性疾病等的发生，都与胆固醇的堆积密切相关。本研究工作为研发促使胆固醇外排的降脂药物奠定了重要基础，具有潜在的巨大经济和社会效益。 武汉大学生命科学学院博士后王菊琼为论文第一作者，宋保亮为通讯作者。武汉大学生命科学学院硕士李亮亮、博士胡傲、硕士研究生邓港、博士魏健、博士李云峰、博士研究生刘源彬、博士邱智萍、副教授史熊杰、副教授赵晓璐、教授罗婕为共同作者。武汉大学为唯一作者单位。