2023年9月5日，武汉大学公共卫生学院、泰康生命医学中心缪小平教授，公共卫生学院田剑波教授团队，在癌症研究领域权威期刊Cancer Research（IF: 11.2）在线发表了题为"Genetic variants that impact alternative polyadenylation in cancer represent candidate causal risk loci"的研究论文。

基于全基因组关联研究（GWAS）策略，已经发现了大量与包括肿瘤在内的多种复杂疾病风险相关的易感位点。然而，这些位点仅能解释部分疾病遗传度，且90%以上的位点只是统计学关联标签，而并非真正的功能性位点，因此，如何发现“致病”遗传位点（causal variants）并揭示其生物学功能，是目前肿瘤分子流行病学研究的重要挑战。数量性状位点（QTL）分析是寻找潜在功能位点的重要手段之一，包括表达数量性状位点（eQTL）和可变剪切数量性状位点（sQTL）等。虽然eQTL、sQTL等已成功鉴定得到许多易感功能位点，但仍有很大一部分GWAS位点无法被解释，提示还存在其他分子调控机制影响肿瘤易感性。

可变多聚腺苷酸化（APA）作为一种重要的前体RNA加工机制，通过在RNA 3′UTR不同位置上添加polyA尾巴，可以选择性地调节3′UTR的长短，影响目标mRNA的稳定性和翻译效率以及翻译后蛋白质的细胞定位，进而精细调控基因表达，对肿瘤发生和进展产生重要影响。大量证据表明，APA过程受到基因组遗传位点的密切调控，这些遗传位点被称为APA数量性状位点（apaQTL）。然而，目前仍然缺乏对apaQTL的功能特征注释，以及对疾病遗传度的解释和预防医学的转化应用。因此，建立全面的可变多聚腺苷酸化遗传调控图谱及其与肿瘤之间的关联图谱，不仅对可变多聚腺苷酸化的分子机制研究有着重要意义，还为癌症治疗新靶点的发掘提供了理论基础。

为系统解析遗传变异在不同肿瘤组织中与基因APA的关系，研究者利用来自32种癌症类型，合计9 082个病例的RNA-seq及基因型数据，绘制遗传变异与APA关联图谱（cancer apaQTL）。随后整合多组学数据，对apaQTL进行系统注释，揭示了apaQTL的分子表型机制。研究发现apaQTL通过多种方式干扰肿瘤APA事件，包括改变经典polyA信号序列、影响关键剪接因子（RBP）和染色质开放调控元件（如TF）的结合。此外，apaQTL显著富集于肿瘤易感区域，且在解释肿瘤的遗传归因度方面有重要贡献，揭示了RNA可变多聚腺苷酸化在肿瘤遗传调控机制中的重要作用。研究者进一步利用154例结直肠癌肿瘤组织转录组和基因组数据，首次绘制了全面的中国人群结直肠癌apaQTL图谱，并对apaQTL进行了系统的功能特征注释。基于发现的一批apaQTL位点构建了功能性多基因风险评分（polygenetic risk score, PRS），相比传统的GWAS风险位点，能更有效地提高结直肠癌风险分层效能。上述结论提示：apaQTL不仅在剖析肿瘤遗传易感新机制方面发挥重要作用，还有望应用于结直肠癌高风险人群的识别和精准防治。

最后，研究团队利用中国人群结直肠癌GWAS数据（6 024例病例及10 022例对照）并在欧洲人群中进行独立验证（17 789例病例及19 951例对照），发现rs1020670-G显著增加中国人群和欧洲人群罹患结直肠癌风险。进一步功能实验表明，rs1020670-G通过干扰调控因子CSTF2T的结合，导致基因DNM1L 3′UTR广泛缩短，影响其mRNA稳定性，最终引起基因表达水平上调进而促进结直肠癌发生。该研究系统阐述了基因组变异可以通过对可变多聚腺苷酸化的遗传调控来影响癌症的发生和发展，首次绘制了中国人群结直肠癌apaQTL图谱，为结直肠癌遗传病因机制的解读提供重要科学依据，并可作为肿瘤高危人群精准识别的潜在分子标志物。

《Cancer Research》是美国癌症研究学会AACR（American Association for Cancer Research）创办的旗舰期刊，是癌症研究领域的专业权威刊物。缪小平/田剑波教授团队长期从事肿瘤分子流行病学研究，近两年已在该刊物上发表4篇原创性论文[1-4]。

原文链接：

1. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-0251

2. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-1854

3. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-21-4367

4. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-3184